La diocesi di Montalto fu fondata da papa Sisto V nel 1586 e l'esistente chiesa di Santa Maria ad collem fu eretta a cattedrale provvisoria.
I lavori di costruzione di una nuova e più grande cattedrale iniziarono il 30 maggio 1589 con la posa della prima pietra: architetto dei progetti iniziali fu Girolamo Rainaldi.
Alla morte di papa Sisto (1590) era quasi completata la cripta, ma ancora molto c'era da fare ed i lavori durarono per almeno un altro secolo.
Alla fine del XVII secolo fu data l'agibilità e si poté iniziare ad officiare nella nuova cattedrale, benché incompiuta.
Ad Annibale Carracci fu commissionata la Madonna di Montalto, oggi conservata a Bologna.
A metà del Seicento fu costruita la scala che collegava la cripta, a pianta a croce greca, con la chiesa superiore, a croce latina con tre navate e dodici cappelle laterali.
Nei secoli successivi ogni vescovo diede il proprio contributo per migliorare e completare l'edificio sacro.
Il fonte battesimale, per esempio, risalente al 1652, venne collocato nell'attuale sede solo nel 1967.

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